The genetic architecture of type 2 diabetes

TY - JOUR

T1 - The genetic architecture of type 2 diabetes

AU - Fuchsberger, Christian

AU - Flannick, Jason

AU - Teslovich, Tanya M

AU - Mahajan, Anubha

AU - Agarwala, Vineeta

AU - Gaulton, Kyle J

AU - Ma, Clement

AU - Fontanillas, Pierre

AU - Moutsianas, Loukas

AU - McCarthy, Davis J

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AU - Sim, Xueling

AU - Blackwell, Thomas W

AU - Robertson, Neil R

AU - Rayner, N. William

AU - Cingolani, Pablo

AU - Locke, Adam E

AU - Tajes, Juan Fernandez

AU - Highland, Heather M

AU - Dupuis, Josee

AU - Chines, Peter S

AU - Lindgren, Cecilia M

AU - Hartl, Christopher

AU - Jackson, Anne U.

AU - Chen, Han

AU - Huyghe, Jeroen R.

AU - van de Bunt, Martijn

AU - Pearson, Richard D.

AU - Kumar, Ashish

AU - Müller-Nurasyid, Martina

AU - Grarup, Niels

AU - Stringham, Heather M.

AU - Gamazon, Eric R.

AU - Lee, Jaehoon

AU - Chen, Yuhui

AU - Scott, Robert A.

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AU - Chen, Peng

AU - Huang, Jinyan

AU - Go, Min Jin

AU - Stitzel, Michael L.

AU - Pasko, Dorota

AU - Parker, Stephen C. J.

AU - Varga, Tibor V.

AU - Green, Todd

AU - Beer, Nicola L.

AU - Day-Williams, Aaron G.

AU - Ferreira, Teresa

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AU - Horikoshi, Momoko

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AU - Han, Bok-Ghee

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AU - Kuulasmaa, Teemu

AU - Kuusisto, Johanna

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AU - Tam, Claudia H T

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AU - Arya, Rector

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AU - Loh, Marie

AU - Musani, Solomon K

AU - Puppala, Sobha

AU - Scott, William R

AU - Yengo, Loïc

AU - Tan, Sian-Tsung

AU - Taylor, Herman A

AU - Thameem, Farook

AU - Wilson, Gregory

AU - Wong, Tien Yin

AU - Njølstad, Pål Rasmus

AU - Levy, Jonathan C

AU - Mangino, Massimo

AU - Bonnycastle, Lori L

AU - Schwarzmayr, Thomas

AU - Fadista, João

AU - Surdulescu, Gabriela L

AU - Herder, Christian

AU - Groves, Christopher J

AU - Wieland, Thomas

AU - Bork-Jensen, Jette

AU - Brandslund, Ivan

AU - Christensen, Cramer

AU - Koistinen, Heikki A

AU - Doney, Alex S F

AU - Kinnunen, Leena

AU - Esko, Tõnu

AU - Farmer, Andrew J

AU - Hakaste, Liisa

AU - Hodgkiss, Dylan

AU - Kravic, Jasmina

AU - Lyssenko, Valeriya

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AU - Jørgensen, Torben

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AU - Murphy, Jacquelyn

AU - Onofrio, Robert

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AU - Hansen, Torben

AU - Meisinger, Christa

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AU - Isomaa, Bo

AU - Karpe, Fredrik

AU - Liang, Liming

AU - Peters, Annette

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AU - Palmer, Colin N. A.

AU - Pedersen, Oluf

AU - Rauramaa, Rainer

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AU - Salomaa, Veikko

AU - Watanabe, Richard M

AU - Syvänen, Ann-Christine

AU - Bergman, Richard N

AU - Bharadwaj, Dwaipayan

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AU - Cho, Yoon Shin

AU - Chandak, Giriraj R

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AU - Elliott, Paul

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AU - Ma, Ronald C W

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AU - Sandhu, Manjinder

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AU - Froguel, Philippe

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AU - Grallert, Harald

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AU - Illig, Thomas

AU - Franks, Paul W

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AU - Trakalo, Joseph

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AU - Prokopenko, Inga

AU - Mägi, Reedik

AU - Lind, Lars

AU - Farjoun, Yossi

AU - Owen, Katharine R

AU - Gloyn, Anna L

AU - Strauch, Konstantin

AU - Tuomi, Tiinamaija

AU - Kooner, Jaspal Singh

AU - Lee, Jong-Young

AU - Park, Taesung

AU - Donnelly, Peter

AU - Morris, Andrew D.

AU - Hattersley, Andrew T

AU - Bowden, Donald W

AU - Collins, Francis S

AU - Atzmon, Gil

AU - Chambers, John C

AU - Spector, Timothy D

AU - Laakso, Markku

AU - Strom, Tim M

AU - Bell, Graeme I

AU - Blangero, John

AU - Duggirala, Ravindranath

AU - Tai, E Shyong

AU - McVean, Gilean

AU - Hanis, Craig L

AU - Wilson, James G

AU - Seielstad, Mark

AU - Frayling, Timothy M

AU - Meigs, James B

AU - Cox, Nancy J

AU - Sladek, Rob

AU - Lander, Eric S

AU - Gabriel, Stacey

AU - Burtt, Noël P

AU - Mohlke, Karen L

AU - Meitinger, Thomas

AU - Groop, Leif

AU - Abecasis, Goncalo

AU - Florez, Jose C

AU - Scott, Laura J

AU - Morris, Andrew P

AU - Kang, Hyun Min

AU - Boehnke, Michael

AU - Altshuler, David

AU - McCarthy, Mark I

PY - 2016/8/4

Y1 - 2016/8/4

N2 - The genetic architecture of common traits, including the number, frequency, and effect sizes of inherited variants that contribute to individual risk, has been long debated. Genome-wide association studies have identified scores of common variants associated with type 2 diabetes, but in aggregate, these explain only a fraction of the heritability of this disease. Here, to test the hypothesis that lower-frequency variants explain much of the remainder, the GoT2D and T2D-GENES consortia performed whole-genome sequencing in 2,657 European individuals with and without diabetes, and exome sequencing in 12,940 individuals from five ancestry groups. To increase statistical power, we expanded the sample size via genotyping and imputation in a further 111,548 subjects. Variants associated with type 2 diabetes after sequencing were overwhelmingly common and most fell within regions previously identified by genome-wide association studies. Comprehensive enumeration of sequence variation is necessary to identify functional alleles that provide important clues to disease pathophysiology, but large-scale sequencing does not support the idea that lower-frequency variants have a major role in predisposition to type 2 diabetes.

AB - The genetic architecture of common traits, including the number, frequency, and effect sizes of inherited variants that contribute to individual risk, has been long debated. Genome-wide association studies have identified scores of common variants associated with type 2 diabetes, but in aggregate, these explain only a fraction of the heritability of this disease. Here, to test the hypothesis that lower-frequency variants explain much of the remainder, the GoT2D and T2D-GENES consortia performed whole-genome sequencing in 2,657 European individuals with and without diabetes, and exome sequencing in 12,940 individuals from five ancestry groups. To increase statistical power, we expanded the sample size via genotyping and imputation in a further 111,548 subjects. Variants associated with type 2 diabetes after sequencing were overwhelmingly common and most fell within regions previously identified by genome-wide association studies. Comprehensive enumeration of sequence variation is necessary to identify functional alleles that provide important clues to disease pathophysiology, but large-scale sequencing does not support the idea that lower-frequency variants have a major role in predisposition to type 2 diabetes.

U2 - 10.1038/nature18642

DO - 10.1038/nature18642

M3 - Article

C2 - 27398621

SN - 0028-0836

VL - 536

SP - 41

EP - 47

JO - Nature

JF - Nature

M1 - 18642

ER -